medicoclub
На верхнем изображении показана бактерия E.coli, которую не подвергали воздействию антибиотика. На нижнем — бактерия после 90 минут воздействия антибиотика полимиксина B / © Carolina Borrelli, Edward Douglas et al., Nature Microbiology
Борьба с бактериями всё чаще напоминает гонку вооружений: ученые разрабатывают новые антибиотики, а микроорганизмы придумывают новые механизмы защиты. Особенно трудно справляться с грамотрицательными бактериями, включающими возбудителей пневмонии, менингита, брюшного тифа и других опасных заболеваний.
Главное оружие этих микроорганизмов — их уникальное строение клеточной стенки. Внутри клетки находится цитоплазматическая мембрана, а снаружи — вторая, прочная оболочка: внешняя мембрана, построенная из макромолекул липополисахаридов (ЛПС). Эти молекулы плотно упакованы, создавая почти непробиваемый барьер для большинства антибиотиков, что объясняет высокую устойчивость грамотрицательных бактерий.
Роль полимиксинов
Когда обычные антибиотики бессильны, врачи прибегают к полимиксинам — мощным препаратам, используемым как крайняя мера. Долгое время оставалось неизвестным, как именно полимиксины атакуют внешнюю мембрану и почему иногда даже они терпят неудачу.
Британская группа под руководством Эндрю Эдвардса (Imperial College London) изучила этот вопрос с помощью комбинации биохимических методов и сканирующей атомно-силовой микроскопии — техники, способной создавать детализированные трехмерные изображения объектов размером в несколько нанометров.
Эксперимент с E. coli и полимиксином B
Исследователи использовали классическую грамотрицательную бактерию Escherichia coli и обрабатывали её полимиксином B. На протяжении 90 минут наблюдались последовательные изменения внешней мембраны:
- На гладкой поверхности клетки стали появляться выпуклости и вздутия, похожие на пузыри.
- Через несколько минут бактерия начинала терять ЛПС, которые фиксировались в питательном растворе.
Выяснилось, что антибиотик действует не разрушительно одномоментно, а как «сапер»: присутствие полимиксина заставляет бактерию панически пытаться укрепить защиту, добавляя новые молекулы ЛПС. В результате возникают локальные бреши, через которые полимиксин проникает к внутренней мембране и наносит смертельный удар.
«Антибиотик действует как лом: старые «кирпичи» выпадают, а новые добавляются неравномерно. Внешняя мембрана частично сохраняется, но в ней появляются сквозные дефекты, через которые препарат достигает внутренней мембраны», — объяснил Эдвардс.
Ограничение метода: состояние покоя бактерий
Ученые обнаружили, что механизм работает только для активно растущих бактерий. Когда микроорганизмы впадают в спячку, метаболизм замедляется, производство ЛПС останавливается, и полимиксин теряет эффективность — ему просто «не на что воздействовать».
Чтобы обойти это ограничение, исследователи использовали сахар, который служит источником энергии. Под его действием спящие E. coli возобновляли синтез ЛПС уже через 15 минут, и полимиксин снова становился эффективным.
Однако прямое применение такого подхода в организме опасно, так как пробуждение бактерий может вызвать их быстрое размножение и усугубление инфекции.
Перспективы для терапии
Более безопасный и перспективный путь — комбинированная терапия, где:
- Одни препараты атакуют бактерию независимо от её состояния спячки.
- Другие используют выявленный механизм локальных дефектов внешней мембраны для эффективного уничтожения микроорганизма.
Эдвардс и коллеги считают, что такое понимание механизма действия полимиксинов открывает новые возможности в разработке противоустойчивых антибиотиков, способных справляться даже с самыми стойкими грамотрицательными патогенами.
