medicoclub
Микробиом человека представляет собой сложную экосистему, в которой бактерии обмениваются сигналами посредством малых молекул. Несмотря на растущий интерес к этому «химическому языку», ученым известна лишь малая часть его компонентов.
Одной из проблем изучения микробиома является то, что в стандартных лабораторных условиях многие бактерии находятся в «спящем» состоянии: гены, ответственные за синтез вторичных метаболитов, не экспрессируются. Они активируются только в естественной среде, насыщенной стрессовыми факторами и конкуренцией между микроорганизмами. Авторы исследования, опубликованного в ACS Central Science, предположили, что одним из таких стрессов могут быть лекарственные препараты, которые человек принимает регулярно.
Для проверки гипотезы использовали метод высокопроизводительного скрининга элиситоров (HiTES). Исследователи культивировали Bacteroides dorei, типичного представителя кишечной микрофлоры, в присутствии 400 различных лекарств из библиотеки FDA. После инкубации анализировали культуральную жидкость, выявляя молекулы, которые образовывались только под воздействием препаратов, но отсутствовали в контрольных образцах. Структуры обнаруженных веществ были расшифрованы с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР).
Скрининг показал, что антибиотики тетрациклинового ряда (включая доксициклин и миноциклин) в сублетальных концентрациях существенно изменяли метаболизм B. dorei. В ответ бактерия синтезировала два ранее неизвестных класса соединений:
- Дореамиды — липидные дипептиды на основе серина и глицина.
- N-ациладенозины — модифицированные производные нуклеозида аденозина.
Биологические тесты на макрофагах продемонстрировали, что эти молекулы обладают выраженной иммуномодуляторной активностью. Дореамиды вызывали выброс провоспалительных цитокинов, включая TNFα, IL-1β и IL-6.
Кроме того, дореамиды стимулировали выработку кателицидина — эндогенного антимикробного пептида, который организм использует для защиты. При этом B. dorei была устойчива к кателицидину, в то время как чувствительные конкуренты и потенциальные патогены подавлялись им.
Таким образом, в ответ на сублетальный антибиотический стресс B. dorei синтезирует дореамиды, которые косвенно активируют иммунную систему хозяина. Это приводит к повышению провоспалительных цитокинов и кателицидина, что ограничивает рост конкурирующих микроорганизмов.
Исследование демонстрирует, что антибиотики воздействуют на микробиом не только прямым убивающим действием, но и косвенно, изменяя химический диалог между бактериями и организмом хозяина. B. dorei использует лекарственный стресс как сигнал для модуляции иммунного ответа в своих интересах. Открытие проливает свет на механизмы дисбактериоза и возможные побочные эффекты длительного приема антибиотиков.
