medicoclub
Хромосомные транслокации. Фотография, полученная методом FISH / © Walid Al-Achkar et al., Oncology Letters, 2010
Примерно 17% человеческого генома состоит из элементов LINE-1 (L1) — древних вирусоподобных участков ДНК, способных копировать себя и вставлять копии в новые места. Этот процесс называется ретротранспозицией.
- В здоровых клетках активность L1 контролируется защитными механизмами.
- В раковых опухолях этот контроль часто нарушается, что приводит к структурным изменениям генома.
Ранее ученые обнаруживали активность L1 в опухолях, но методы короткого секвенирования давали лишь фрагментарные данные. Сложные перестройки хромосом оставались невидимыми.
Новое исследование: полное картирование прыжков L1
Учёные, работающие по публикации в Science, отобрали образцы тканей 137 пациентов с раком легких, кишечника, головы и шеи.
- Выделили «золотую десятку» опухолей с наибольшей активностью L1 — в клетках этих пациентов произошло более 100 прыжков элементов.
- ДНК этих опухолей и контрольные образцы здоровых тканей расшифровали с помощью технологии длинных прочтений.
- Для анализа разработали алгоритм MEIGA, который восстанавливает непрерывные последовательности повреждённого генома.
Главные находки
- Вставки L1 и хромосомные перестройки
- Выявлено более 6400 вставок L1.
- Обнаружено 152 масштабные хромосомные перестройки, включая реципрокные транслокации — обмен участками между неродственными хромосомами.
- Транслокации происходят, когда два L1 «прыгают» одновременно и вставляются в разрывы на разных хромосомах; клеточные механизмы ремонта случайно сшивают концы крест-накрест.
- В одной опухоли выявлено 49 таких сшивок.
- Время активности L1
- Использовались молекулярные часы — подсчёт фоновых мутаций, накапливающихся с возрастом.
- Сопоставили с полногеномным удвоением (WGD) — ранним событием, когда клетка удваивает весь набор хромосом.
- WGD происходило в среднем за 4,7 года до диагноза.
- Большинство прыжков L1 и транслокаций происходили ещё до удвоения генома.
- В одном случае хромосомы обменялись участками более чем за восемь лет до постановки диагноза.
Значение для онкологии
Раньше считалось, что активация L1 — следствие поздних стадий рака. Новые данные показывают обратное:
- Элементы L1 создают хаос в геноме задолго до формирования полноценной опухоли.
- Это открывает путь к ранней профилактике и лечению рака: блокировка ферментов, ответственных за копирование L1, может предотвратить структурные повреждения клеток ещё на ранних стадиях.
